НЕЙТРОПЕНИЯ — осложнение, снижающее эффективность химиотерапии
ЖУКОВА Людмила Григорьевна
д.м.н., профессор РАН, заместитель директора МКНПЦ им. А.С. Логинова по онкологии, член правления RUSSCO и АОР, председатель группы клинических рекомендаций по диагностике и лечению рака молочной железы МЗ РФ, член ASCO, ESMO
Что такое нейтропения и какая она бывает?
Нейтропения — это термин, определяющий снижение числа нейтрофилов. Нейтрофилы — это разновидность белых клеток крови, которые отвечают, в том числе, и за защиту организма от инфекционных агентов. Снижение их количества ниже определенного порога называется нейтропенией. В норме считается, что их должно быть 2000. Когда они снижаются до 1500 и ниже, это не опасно, но это уже нейтропения второй степени тяжести. Когда их число становится меньше 1000, это нейтропения третьей степени тяжести. Все, что ниже 1500, не позволяет в большинстве случаев проводить очередной курс лекарственного цитостатического лечения. Снижение числа нейтрофилов до 500 клеток и менее — то, что трактуется врачом как нейтропения четвертой степени тяжести, и может стать состоянием, которое несет угрозу уже не столько для продолжения лечения, но в том числе представляет непосредственную угрозу жизни пациента и требует очень серьезных и быстрых дополнительных медицинских вмешательств.
Поэтому, когда пациент получает лекарственное лечение по поводу злокачественного новообразования или
проходит другой вид противоопухолевой терапии, который сопровождается снижением числа нейтрофилов, у нас (у врачей) возникает термин «у Вас нейтропения», дальше следуют слова «степень тяжести нейтропении». Пациенту важно знать, что эти степени тяжести означают. Например, услышав от врача, что у него нейтропения второй степени тяжести, пациент должен задать вопрос: «А можно ли мне лечиться дальше? Могу ли я безопасно продолжать прием препаратов, приходить на следующий курс?» Если он слышит, что у него нейтропения 3 степени тяжести, это однозначный факт, что лечение необходимо прервать.
Дозолимитирующая нейтропения — это та нейтропения, которая не дает проводить заданный запланированный режим с заданной дозоинтенсивностью — с соблюдением доз и сроков проведения.
Должно быть понимание, что диагностированная нейтропения четвёртой степени тяжести несет в себе тревогу как для пациента, так и для врача, потому что требует определенного алгоритма незамедлительных действий.
Что такое фебрильная нейтропения?
Фебрильная нейтропения — это нейтропения 4 степени тяжести, сопровождающаяся повышением температуры тела. Фебрильный — это значит с лихорадкой.
Пороговым значением температуры, которая требует серьезного внимания, считается 38,5°С однократно либо 38,3°С на протяжении нескольких часов, но обратите внимание, что это касается температуры, измеренной в ротовой полости. Поскольку чаще всего мы измеряем, по старинке, температуру тела в подмышечной впадине, здесь цифры могут быть даже ниже. Температура выше 37,8 градусов по Цельсию меня, как врача, начинает тревожить, и когда я даю напутственные рекомендации своим пациентам, именно эту цифру я ставлю пороговой, после которой пациент должен принять определенные меры безопасности.
Фебрильная нейтропения — это уже жизнеугрожающее состояние, которое может повлечь за собой риски для здоровья и жизни пациента, касающиеся не только непосредственно ситуации снижения числа нейтрофилов:
Наслоившаяся лихорадка на фоне низкого числа нейтрофилов чаще всего обусловлена какой-то присоединившейся инфекцией, потому что клеток, которые с ней должны бороться, катастрофически мало. Эта ситуация опасна прямо сейчас именно этим. В последующем, в результате данного факта, нарушается режим лечения: он может просто быть отложен. Это еще полбеды. Обычно это приводит к изменению дозы, к снижению дозы, а снижение дозы это, к сожалению, в последующем выливается уже в потерю эффективности. Повторный случай развития фебрильной нейтропении — прямая причина отмены лечения.
Нейтропения: причины, виды
Нейтропения — это снижение числа белых клеток крови (нейтрофилов)
Причины появления у пациентов с онкологическим заболеванием — воздействие химиотерапии
Виды
Дозолимитирующая нейтропения
— не даёт возможности проводить запланированный режим лечения (с соблюдением доз, сроков)
Фебрильная нейтропения
— сопровождается повышением температуры на фоне снижения числа нейтрофилов от 500 клеток/мкл и менее, угрожает жизни пациента
Степени нейтропении
Норма 2000 клеток/мкл
Нейтропения 1 степени тяжести 1500-2000 клеток/мкл
Нейтропения 2 степени тяжести 1000-1500 клеток/мкл
— в ряде случаев уже требует остановки лекарственного цитостатического лечения
Нейтропения 3 степени тяжести 500-1000 клеток/мкл
— требует остановки лекарственного цитостатического лечения
Нейтропения 4 степени тяжести <500 клеток/мкл
— жизнеугрожающее состояние, необходимо медицинское вмешательство
Почему необходимо профилактировать развитие нейтропении на фоне лечения раннего рака молочной железы?
Рак молочной железы является нозологией, особенно ранний рак молочной железы, для которой принципиальным является проведение правильных режимов в правильных дозах и правильные сроки в неоадъювантном и адъювантном лечении (то есть либо до операции, либо после операции, соответственно). Проведенный в полном объеме — и только в полном объеме с соблюдением доз и сроков лечения — весь запланированный курс химиотерапии позволяет увеличить продолжительность жизни. Мы сейчас говорим не о чем-то таком, мы говорим о месяцах, о годах жизни.
К счастью, в последнее время для улучшения результатов терапии именно раннего рака молочной железы — это уже подтверждено в серьезных крупномасштабных исследованиях — применяются более «жесткие» режимы лекарственного лечения, которые позволяет улучшить отдаленные результаты, то есть увеличить количество излеченных, выживших и живущих без проявления болезни пациентов. Но эти режимы, которые так и называются дозоуплотненные, предполагают уменьшение интервалов между введениями. Обычно все привыкли, что после введенного курса химиотерапии планируется какой-то интервал — 3-4 недели, за который обычно пациент восстанавливается и готов к следующему введению: восстанавливаются показатели крови (прежде всего нейтрофилы), потому что, как мы уже с вами обсуждали до этого, есть пороговый, безопасный уровень нейтрофилов, который позволяет продолжать/начинать следующий цикл лечения. При невозможности его достижения мы не можем начать терапию, что приводит к отсрочке запланированного цикла.
Проведенные опросы показывают, что, к сожалению, до 40% клиницистов предпочитают модифицировать режимы, а не делать что-то другое. Как мы уже установили, модификация режима, изменение интервалов между циклами, снижение дозы приводят к потере эффективности проведенного лечения. Было доказано, например, что снижение дозы адъювантной химиотерапии, назначаемой при раннем раке молочной железы на 15%, уже приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни, а снижение дозы на 35% и более, то есть на треть, полностью нивелирует значение этой химиотерапии. Выживаемость больных такая же, как будто им вообще не проводили химиотерапию.
Поэтому с внедрением в нашу повседневную практику дозоуплотненных режимов химиотерапии и принимая во внимание, что нормальный костный мозг любого человека в большинстве случаев не успевает восстановиться за этот короткий интервал, нужно что-то с этим делать, чтобы в нужное время в нужной дозе провести нужный цикл лечения. Режимы химиотерапии, которые используются именно при лечении раннего рака молочной железы, когда мы действительно даем шанс и должны сделать так, чтобы вылечить пациента (мы говорим не о метастатической болезни, где совершенно другие цели и принципы терапии), стимулируют развитие нейтропении 3-4 степеней тяжести.
Развившаяся нейтропения, как правило, приводит к изменению режима лечения (а именно снижению доз препаратов) и к удлинению интервалов между циклами. Если ничего не делать или делать по факту, когда уже случилась беда, а не заблаговременно, мы теряем эффективность лечения, полностью сводим на ноль все наши усилия. Поэтому уже давно стало очевидным, что для того, чтобы соблюсти запланированный режим лечения, нужно применять
специальные препараты. Это препараты под названием гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ). Препараты, которые помогают нашему костному мозгу обеспечить циркуляцию в организме нормального количества нейтрофилов для того, чтобы предотвратить развитие инфекционных осложнений.
В начале мы применяли Г-КСФ для сокращения сроков развившейся нейтропении — периода времени, когда показатели нейтрофилов по анализу крови очень низкие, на фоне которых проводить химиотерапию опасно и нельзя.
Длительное время, к сожалению, отношение к этой группе препаратов класса Г-КСФ у нас было достаточно потребительское: мы применяли Г-КСФ для сокращения сроков развившейся нейтропении — периода времени, когда показатели нейтрофилов по анализу крови очень низкие, на фоне которых проводить химиотерапию опасно и нельзя. Использовали тогда, когда уже случилась нейтропения, чтобы побыстрее восстановить показатели крови и сократить период восстановления до минимума: укольчик, который, конечно же, приведет к выбросу нейтрофилов, и в анализе крови все будет замечательно и даже иногда ужасно. На этом фоне мы со спокойной совестью и для галочки, что все показатели в норме, проводили химиотерапию. Этого быть не должно, категорически не должно этого быть. Мы должны начинать курс лечения на нормально восстановившихся показателях, но не этим путем.
Это еще ладно, если применяются Г-КСФ. Каждый день я сталкиваюсь с тем, что для того, чтобы провести очередной курс лечения, пациенты используют иногда даже по рекомендации моих коллег, глюкокортикостероиды: дексаметазон, преднизолон — это препараты, которые имеют массу позитивных моментов, но имеют и массу негативных последствий. Самое главное, они никогда не должны использоваться для того, чтобы «подогнать» показатели крови под те, на которых мы можем безопасно проводить очередной курс лечения. Но это хотя бы лекарственные препараты.
Бывает, для контроля показателей крови, начинают применять кто во что горазд: начиная от сметаны с пивом и заканчивая деринатами и прочей какой-то непонятной для меня субстанцией, которая, поверьте, в инструкции даже близко не имеет не то что показаний профилактики и лечения нейтропении, а просто вообще не используется при химиотерапии и курации гематологической токсичности, а может применяться только в местном виде. Не знаю, как можно поднять нейтрофилы, прикладывая к больному месту ампулу с какой-то целебной субстанцией. Мы стараемся донести до наших пациентов и до наших коллег, что для того, чтобы соблюсти дозовую интенсивность, как дозоуплотненного, так и стандартного режима химиотерапии при лечении раннего рака молочной железы, не нужно использовать «бабкины методы», заговоры и прочие снадобья. Нужно вспомнить о том, что есть хорошо изученная и доказанная возможность первичной профилактики нейтропении.
Профилактика заключается в том, что в нужное время после проведенного курса химиотерапии должен использоваться колониестимулирующий фактор. Варианты этого подхода сейчас различны.
Почему нейтропению необходимо предупредить заранее
при лечении рака молочной железы
Модификация режимов химиотерапии (снижение доз, изменение сроков) при лечении ранних стадий уменьшает эффективность терапии и срок жизни пациентов
15% уменьшение дозы существенно снижает продолжительность жизни
35% уменьшение дозы равносильно отсутствию химиотерапии
Ошибки, которые не должны быть совершены
при лечении раннего рака молочной железы:
Нейтропению, вне рамок клинических исследований, нельзя профилактировать:
— глюкокортикостероидами (Преднизолон и др.)
— антибиотиками
— другими веществами, не принадлежащими классу Г-КСФ
По причинам недостаточной неэффективности и/или угрозы дальнейшей безопасности пациента
— игнорирование профилактики препаратами класса Г-КСФ при режимах химиотерапии, имеющими высокий риск развития фебрильной нейтропении и дозолимитирующей нейтропении
— прерывание использования короткодействующих Г-КСФ до стабильного восстановления показателей (чаще всего, необходимо не менее 5 ежедневных введений)
— профилактический прием антибиотиков
Какие препараты используют для профилактики нейтропении?
Препараты класса Г-КСФ — это такие препараты, которые ускоряют созревание нейтрофилов: вводя препарат, мы позволяем восстановить, если уже снизились или не дать снизиться, или заранее разогнать, повысить до определенного уровня число нейтрофилов в русле циркулирующей крови с последующим нормальным снижением.
Существуют 2 формы препаратов класса Г-КСФ: короткого и пролонгированного действия.
Г-КСФ короткого действия требуют не однократного, а определенного количества раз непрерывного применения. Применяться они должны в определенные сроки с определенной длительностью: требуется не менее 5, а иногда 7-8 введений. Зачастую мы сталкиваемся с ситуацией, когда, не дожидаясь прохождения надира — максимального снижения числа нейтрофилов с последующим восстановлением на разогнанных показателях крови, с выбросом этих нейтрофилов, — обрывают применение.
В таких ситуациях, к сожалению, мы иногда видим, что к моменту проведения очередного курса пациент не успевает после этого провала прийти к нормальному числу нейтрофилов.
Г-КСФ пролонгированного действия — это пегилированные молекулы (модифицированные в лабораторных условиях) и по сути, являются более усовершенствованной версией коротких форм Г-КСФ. Пегилированные Г-КСФ необходимо вводить всего один раз на цикл химиотерапии: они работают дольше и дают более сбалансированный контроль показателей крови (препарат разрушают сами нейтрофилы по достижению их оптимального уровня в крови). Это позволяет минимизировать посещения клиник, поддерживать оптимальные дозы химиотерапевтических лекарств и повышать эффективность лечения в целом.
Известны ли режимы и условия, которые требуют первичной профилактики нейтропении при лечении раннего рака молочной железы?
Все режимы химиотерапии распределены по ожидаемому риску развития фебрильной нейтропении. Эти все таблицы есть у врачей, и врач всегда может просмотреть относится ли данный режим лечения к режиму, имеющему высокий риск развития фебрильной нейтропении или нет.
Итак:
- При назначении химиотерапии при раннем раке молочной железы при определенных показателях и характеристиках опухоли, когда нам необходимо выдержать запланированную дозоинтенсивность, без использования первичной профилактики нейтропении препаратами класса Г-КСФ, на сегодняшний день, лечение проводиться просто не должно.
- Сейчас мы преимущественно рассматриваем применение пролонгированных форм Г-КСФ как неотъемлемый компонент режима терапии, а не что-то дополнительное. Не должно даже возникать мысли, что, например, возможно применение комбинации доцетаксела с циклофосфаном без первичной профилактики препаратами класса Г-КСФ, который позволит следующий цикл провести в срок и в той же дозе. Сейчас у нас есть возможность применения пролонгированных форм Г-КСФ. И мы видим, что на фоне их применения ни один цикл не отменяется, не переносится и не требует изменения дозы по причине снижения показателей числа нейтрофилов и для нас, конечно, текущий факт — великое счастье. Конечно, это впечатляет и заставляет врача думать об этом.
Когда и как проводят первичную профилактику нейтропении?
Почему «нет» для метастатического РМЖ
У нас, к сожалению, очень много пациентов, и счастье, что они живут сейчас годами. Необходимо понимать, что при лечении больных с распространенным или метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) нет необходимости соблюдения дозоинтенсивности, в отличие от ранних форм, где соблюдение дозоинтенсивности лечения — ключевой принципиальный момент. В рамках терапии мРМЖ не применяются дозоуплотненные режимы. Наша задача для пациентов с мРМЖ — продлить жизнь максимально долго, максимально безопасно, с максимальным сохранением качества жизни, используя самые эффективные передовые схемы лечения. Те препараты, которые применяются для лечения мРМЖ, точно так же вызывают снижение показателей крови, но там
включается алгоритм — удлинить интервал, редуцировать дозу. Прибегать к применению Г-КСФ, чтобы соблюсти режим, не нужно. Здесь мы, наоборот, просим: «Отсрочьте, снизьте дозу», потому что уже множеством исследований было доказано, что в этом случае вовремя модифицированная доза не ухудшает результатов лечения, а существенно влияет на продолжительность жизни за счет возможности более долгого применения эффективной схемы лечения.
Поэтому ранний и метастатический рак молочной железы должны лечиться принципиально по-разному: и подходы должны быть очень разные, и знания, и применение препаратов должно быть очень индивидуальное.
Что необходимо знать о нейтропении на фоне лечения раннего РМЖ
- Конечно же, ориентироваться на количество лейкоцитов врачу как человеку, занимающемуся лечением, нельзя. Важны показатели нейтрофилов, поэтому пациент должен врача спросить: «Лейкоциты — это замечательно. Нейтрофилов у меня сколько?» Возвращаемся к началу нашего диалога: 1500 — безопасный уровень, 1000 — поволноваться, меньше 1000 — уже напрячься, меньше 500 — бить во все колокола, бить тревогу. Это для пациента такой простой алгоритм действий.
Поэтому для врача при проведении курса лечения раннего рака молочной железы знание режимов и факторов, сопровождающихся высоким риском развития фебрильной нейтропении, знание сроков нормального восстановления нейтрофилов и необходимости использования первичной профилактики препаратами класса Г-КСФ должно стать алгоритмом и базисом подходов лечения этой группы пациентов.
- При возможности выбора между коротким или пролонгированным Г-КСФ стоит обратить внимание, что были исследования, доказавшие, что пролонгированная форма эффективнее короткого даже при длительном применении.
- Первичная профилактика нейтропении при дозоуплотненном режиме должна быть на протяжении всех запланированных циклов проводимого адъювантного или неоадъювантного лечения. Как было доказано в рамках рандомизированного клинического исследования, раннее прекращение профилактического применения Г-КСФ (исследуемая группа) приводило к троекратному росту числа развившихся фебрильных нейтропений по сравнению с группой применения Г-КСФ на протяжении всех запланированных циклов лечения. Исследование было досрочно прекращено по причине неэтичности применения у исследуемой группы пациентов.
К счастью, повторяюсь, мы имеем неплохой спектр препаратов класса Г-КСФ, которые позволяют нам сохранить дозовую интенсивность. Дальше встает выбор. Врачу, конечно, удобнее с пролонгированной формой — через 24 часа пациент получил свою дозу препарата, которая в течение ближайших трех суток приведет к подъему и восстановлению нормального, иногда даже повышенного числа нейтрофилов. Врач будет знать, что от фебрильной нейтропении пациент не погибнет, когда он уедет на интервал, что он придет в запланированный срок (через 2-3 недели) и с нормальными показателями крови, которые позволят продолжить лечение. Это, конечно, большое счастье. Осталось только дело за малым, чтобы это знали пациенты и чтобы этим пользовались врачи.
Какие рекомендации нужно знать пациентам группы риска развития фебрильной нейтропении?
К сожалению, иногда мы все-таки сталкиваемся с ситуацией, когда, несмотря на вроде бы вовремя проведенную профилактику или не предполагая, что это может случиться на данном конкретном режиме лечения, у пациента в интервале между циклами случаются неприятности. Если это неприятность заключается в том, что он сдал плановый анализ крови и у него снижено число нейтрофилов, то определяем степень тяжести и соответственно действуем. Но страшнее, когда в межцикловом интервале на фоне низкого числа нейтрофилов случается лихорадка. Мы помним, что фебрильная нейтропения — это не только показатель крови низкий, но и подъем температуры. Поэтому отпуская пациента на перерыв между циклами, врач должен предупредить, что может развиться состояние, при котором повышается температура.
Температура в подмышечной впадине выше 37,8 градусов по Цельсию — это уже звоночек неблагополучия. Пациент должен быть предупрежден:
- На какие сутки обычно происходит пик снижения числа нейтрофилов и что температура на следующий день после курса химиотерапии не связана со снижением числа нейтрофилов. Это температура, которая, по всей видимости, связана с инфузионной реакцией на вводимый препарат.
Пик падения нейтрофилов происходит где-то на 6 сутки. Значит, если у пациента с четвертых суток фиксируется температура выше 37,8 градусов по Цельсию, то он должен иметь под руками антибиотик. Но тут важно: не просто антибиотик из аптеки. Нужно иметь специальную группу антибиотиков со спектром эффективности для грамотрицательной флоры, которая даст зазор времени, чтобы пациент либо просто «выскочил» из этого состояния, либо имел время попасть в клинику, где им займутся уже профессионально.
- Последовательность действий при обнаружении падения числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл совместно с наличием температуры более 38,0°С, сохраняющейся на протяжении часа, либо 38,3°С, измеренной однократно в полости рта:
2.1. Выпить антибиотик, который заранее рекомендовал лечащий врач, чтобы выиграть, как минимум, сутки для того, чтобы разобраться с ситуацией и принять решение.
2.2. После этого необходимо связаться с доктором, с медсестрой, с тем, кто сможет оказать ему медицинскую помощь. В случае невозможности этого, по электронной почте проинформировать о ситуации.
2.3. Сдать анализ крови
Обязательно ли нужно принимать антибиотики как профилактику?
Долгое время до выхода результатов исследований, посвященных этому вопросу, мы были апологетами и сторонниками такого приема. Рекомендовали профилактический прием этих антибиотиков, которые в случае развития существенного снижения нейтрофилов не давали развиться жизнеугрожающей бактериальной флоре. Потом вышел ряд больших исследований, доказавших, что такой подход
существенно проигрывает по сравнению с профилактикой препаратами класса Г-КСФ.
На фоне химиотерапии, которая может повлечь развитие нейтропении, пациент должен обязательно получать профилактику препаратами класса Г-КСФ и быть проинформирован об алгоритме действий при повышении температуры выше порогового значения.
Фебрильная нейтропения:
Что нужно знать
Жизнеугрожающее состояние
— низкий уровень нейтрофилов
— наличие в организме инфекции
— 50% случаев летального исхода при отсутствии лечения в течение 48 часов после развития данного состояния
Опасно
— для жизни (нет возможности побороть инфекцию)
— нарушением режима лечения (снижение доз, изменение сроков) — потеря эффективности лечения
Когда возникает и что делать
— сопровождается повышением температуры тела до 37,8 и выше
— чаще всего развивается на 4-6 сутки после завершения цикла химиотерапии
— требует приёма антибиотиков со спектром эффективности для грамотрицательной флоры
— необходимо срочно связаться с лечащим врачом и сдать анализ крови
Первичная профилактика нейтропении рака молочной железы
- Использовать препараты класса Г-КСФ
— ускоряют созревание нейтрофилов из предшественников клеток крови
— восстанавливают число нейтрофилов до нормального/ разгоняют созревание нейтрофилов до повышенных норм, что устраняется следующим циклом химиотерапии
— нельзя применять во время и за сутки до начала химиотерапии
— по действию:
короткие
— требуется 5-8 уколов
— применяются в определенные сроки с определенной непрерывной длительностью
пегилированные (пэгфилграстим, эмпэгфилграстим, липегфилграстим)
— более эффективный
— однократное введение
— раннее применение (через сутки после курса химиотерапии)
— восстанавливают показатель через 4-11 суток
— препарат разрушается нейтрофилами
- Показана не при всех стадиях заболевания
- Необходимость проведения определяет врач
- Проводится после каждого цикла химиотерапии
- Окончание профилактики за 48 часов до начала следующего цикла химиотерапии
